Farmacocinética

La farmacocinética comprende el estudio del trayecto de un fármaco por el organismo desde el mismo instante en el que es administrado hasta el momento en el que es eliminado totalmente. La acción de los fármacos está condicionada por la situación del organismo, la cual altera la concentración del fármaco en el lugar de acción farmacológico o biofase. La acción farmacológica sobre una biofase puede ser positiva (efecto terapéutico) o negativa (efecto adverso o tóxico), y todos los fármacos presentan esta dualidad y dependerá de la propia acción del fármaco. El balance riesgo/beneficio debe ser suficientemente adecuado como para justificar la toma del fármaco por un paciente.

Vamos a distinguir diferentes pasos en la trayectoria de un fármaco por el organismo. Estas son las que siguen:

• Administración: consiste en introducir el fármaco en el organismo. La administración se puede hacer por vía directa o por vía indirecta. Por vía directa tenemos las administración intravenosa, intraarterial, intracardíaca o intralinfática. Por vía indirecta hay que diferenciar a su vez entre indirecta parenteral e indirecta no parenteral; en las parenterales está la intradérmica, la subcutánea, la intramuscular, la intraósea, la intraarticular y la intrarraquídea; mientras que entre las no parenterales están las vías sublingual, la gástrica, la intestinal, la cólica, la rectal, la pulmonar, la cutánea, la ocular y la génitourinaria. Independientemente del modo de administración, los fármacos deben alcanzar una concentración mínima para actuar en la biofase, llamada concentración umbral o concentración mínima de efecto (CME). La concentración de un fármaco a partir de la que esta es tan grande que produce un efecto nocivo, se conoce como concentración mínima tóxica (CMT). El índice terapéutico, o rango terapéutico, es la diferencia que hay entre la CMT y la CME; cuanto mayor sea este, mayor margen de seguridad de dosis presenta el fármaco.
• Absorción: se trata del paso del fármaco del lugar de administración a la circulación sistémica, atravesando las membranas biológicas. Sólo se da en la fármacos de administración indirecta y es mucho mayor en los de vía indirecta no parenteral. La liposolibilidad del fármaco condiciona su capacidad para atravesar membranas biológicas, siendo tanto mayor cuanto más liposoluble sea el fármaco, y por ende, siendo muy fáciles de absober y pudiéndose administrar por cualquier vía. Cuando el fármaco está en la circulación, puede presentar un efecto de primer paso. La biodisponibilidad del fármaco consiste en la cantidad y velocidad con la que llega inalterado a la circulación sistémica. La biodisponibilidad puede verse alterada por diversas circunstancias fisiológicas o patológicas, y ello conlleva el reajuste de la dosis.
• Distribución: supone el paso del fármaco por la circulación sistémica hasta los tejidos en los que puede actuar. La distribución plasmática y tisular están muy relacionadas, siendo la segunda dependiente de la primera. Un fármaco pueden unirse a proteínas estructurales de ciertos tejidos en los que no tienen acción farmacológica, por lo que estos tejidos suponen un secuestro del fármaco, que permanece inactivo, y el cual puede volver a circulación, esto se conoce como efecto residual, y el tejido que almacena ese fármaco sin sufrir alteración alguna se llama tejido de reserva o reservorio farmacológico. El efecto residual supone un efecto más prolongado que el que se esperaría para una dosis inicial. Además de las proteínas estructurales, los lípidos pueden hacer de resrvorio para un fármaco liposoluble. La redistribución es el proceso por el que vuelven a la circulación. También se puede producir la unión del fármaco a proteínas plasmáticas, e incluso a las células sanguíneas, y si alguna sustancia interfiere en esta unión, la fracción de fármaco libre (activo) variará, provocando que haya que recalcular la dosis. Un concepto importante relacionado con la distribución es el volumne de distribución, que consiste en el nivel de distribución que alcanza un fármaco concreto en todo el organismo y se calcula dividiendo el producto de la dosis administrada por la fracción de biodisponibilidad entre la concentración plasmática; cuanto mayor sea el volumen de distribución, menor será la concentración plasmática, lo que indica que el fármaco estará más repartido por el organismo. Algunas situaciones especiales a tener en cuenta en la distribución de un fármaco son:
• Barrera hematoencefálica: sólo los fármacos muy liposolubles la atraviesan sin dificultad.
• Barrera placentaria: dependiendo de la liposolubilidad del fármaco y de su tamaño, puede atravesar o no la barrera placentaria. En general, los fármacos no tienen demasiados problemas para atravesarla, pero la placenta también participa en la eliminación.
• Barrera lactaria: el pH más ácido de la leche materna hace que fármacos básicos del plasma se ionicen y pasen a la leche. Puede ser perjudicial para el lactante.
• Circulación enterohepática: un fármaco conjugado con ácido glucurónico en el hígado es eliminado con la bilis, pero las b-glucuronidasas que producen algunas bacterias saprófitas rompe esta unión, con lo que el fármaco queda libre de nuevo y puede reabsorberse en el intestino. Las alteraciones de la microbiota intestinal alterará a su vez la farmacocinética del fármaco.
• Eliminación: se trata del aclaramiento del fármaco en el organismo. Supone la suma de dos procesos, la biotransformación o metabolización y la excreción. La biotrasformación se trata de la modificación química del fármaco que forma un metabolito que no es reconocido por el tejido diana; el metabolito puede ser activo (reconocido por otro tejido u otra molécula diana) o inactivo (no reconocido por ninguna molécula). La biotransformación la realiza pricipalmente el hígado, pero también en el intestino, el cerebro, los pulmones y la placenta, órganos con sistema enzimático para degradación de sustancias extrañas, el sistema del citocromo P450. El hígado, además de este sistema enzimático, también puede metabolizar fármacos mediante la conjugación con ácido glucurónico. La excreción se produce, por un lado, en el riñón, que filtra la sangre, y elimina el fármaco por la orina, y por otro lado, por el hígado, que excreta por la bilis el fármaco conjugada con ácido glucurónico; también se puede llevar a cabo a nivel pulmonar, salival y sudoríparo. Cuando el hígado actúa sobre un fármaco en circulación, ya sea mediante el sistema citocromo P450 o mediante conjugación, antes de que este fármaco haya actuado sobre los tejidos (es decir, después de que haya sido administrado y absorbido)se denomina efecto de primer paso, ya que tiene lugar antes de la propia acción farmacológica y afecta a la biodisponibilidad inicial del fármaco. El efecto de primer paso es muy acentuado en los fármacos administrado vía digestiva (menos la sublingual), que al absorberse, pasan a la circulación portal. Los fármacos más hidrosolubles son excretados, mientras que los más liposolubles son metabolizados, frecuentemmente mediante hidroxilación. En relación con la eliminación de un fármaco, hablamos del concepto de semivida de eliminación, que consiste en el tiempo que tarda un fármaco en alcanzar la mitad de la concentración plasmática de la dosis administrada. La semivida de eliminación permite calcular los intervalos de dosificación y el tiempo necesario para que una dosis tóxica disminuya hasta un rango terapéutico. También mencionamos el tiempo de lavado, que es el tiempo que tarda un fármaco en eliminarse totalmente del organismo.

A partir del comprtamiento farmacocinético de un fármaco podemos construir una gráfica de sus concentración plasmática en función del tiempo (concentración en el eje Y, tiempo en el eje X). Con esto obtenemos una curva que sube inicialmente, debido al paso del fármaco a la sangre y la distribución, y luego va decayendo debido a los procesos de eliminación. El vértice de esta curva se denomina concentración máxima (C_max), y a partir de esta comienza a disminuir el fármaco en sangre. El tiempo máximo (T_max) es aquel que tarda el fármaco en alcanzar la concentración máxima. Puede haber un tiempo de latencia, que es el tiempo que tarda el fármaco en comenzar a subir su concentración en plasma tras la administración. El área bajo la curva es la que nos define la cantidad de fármaco que hay en el organismo y el tiempo que permanece en él. La bioequivalencia se define como la igualdad de efectos biológicos de dos medicamentos, los cuales poseeran dos curvas de distribución similares (variación menor de un 20%), sin considerar tiempos de latencias. En un grupo de fármacos bioequivalentes amplio, los fármacos son denominados genéricos.

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