Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)

Los AINEs son inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) que suelen ser ácidos orgánicos débiles, pero dependiendo de la isoenzima que inhiban se van a clasificar en:

• Relativamente selectivos de la COX1: son fármacos que tienen de 100 a 200 veces más afinidad por la COX1 que por la COX2. Actúan como potentes antiinflamatorios, antitérmicos y analgésicos. Entre estos fármacos están los derivados del ácido salicílico o salicilatos (ácido acetilsalicílico, diflunisal, triflusal y fosfosal), algunas oxicams (piroxicam y tenoxicam) y derivados del ácido acético (indometacina, sulindaco, tolmetina, diclofenaco, ketorolaco, aceclofenaco y etodolaco). Actúan de forma sistémica, ya que la COX1 se halla por todo el organismo.
• Inespecíficos COX1/COX2: fármacos que inhiben en la misma manera ambas isoenzimas, o una escasamente más que la otra. Existen los derivados del ácido fenilpropiónico (ibuprofeno, dexibuprofeno, flubiprofeno, dexketoprofeno, naproxeno e indobufeno), los fenamatos (ácido mefenámico, ácido flufenámico y glafenina), la nabumetona y los derivados de las pirazolonas (metamizol o dipirona y fenilbutazona). El ibuprofeno es el más empleado, y el metamizol destaca por presentar también efecto relajante sobre las fibras musculares lisas. Estos fármacos se unen a los aminoácidos de la región de entrada de la COX1 y de la COX2.
• Selectivos de la COX2: son los coxibs (celecoxib, rofecoxib y lumiracoxib), una oxicam (la meloxicam) y la nimesulida. Actúan sólo sobre el foco inflamatorio, donde se halla la COX2. Se unen por un lado, a aminoácidos de la región de entrada, y por otro a unos aminoácidos de una zona estructuralmente diferente a los de la COX1.
• Selectivos de la COX3: el más importante es el paracetamol, que actúa sobre la COX 3, en el centro termorregulador del hipotálamo, pero casi no tiene efecto sobre la COX1 y la COX2. Por esto es un gran antitérmico, pero escasamente analgésico y antiinflamatorio.

Los AINEs suelen administrarse vía oral y tienen una elevada tasa de unión a proteinas plasmáticas. Aunque son metabolizados en gran medida en el hígado, la principal vía de eliminación de sus metabolitos es por vía renal. Atraviesan con gran facilidad las barreras biológicas, como la hematoencefálica o la placentaria.

Entre las acciones farmacológicas de los AINEs están:

• Acción analgésica: son útiles como analgésicos menores, para paliar dolores de intensidad moderada (dolores inflamatorios, articulares, musculares, etc.) que no requieran hospitalización. El paracetamol tiene un efecto menor como analgésico.
• Acción antitérmica o antipirética: tienen escasa tendencia a producir hipotermia, pero gran tendencia a bloquear la producción de fiebre. Se da por la actuación sobre la COX3, por lo que el paracetamol es el más efectivo, además del ácido acetilsalicílico, el metamizol y el ibuprofeno.
• Acción antiinflamatoria: las prostaglandinas estimulan la inflamación principalmente por la acción de la COX2, por lo que los inhibidores de la COX2 tienen un efecto antiinflamatorio más potente. El paracetamol tiene un efecto antiinflamatoiro muy escaso. Los AINEs también bloquean la liberación de interleuquinas, neutralizan radicales libres y algunos inhiben el proceso de fibrosis.
• Acción antiagregante plaquetaria: los inhibidores de la COX1 impiden la producción de tromboxano A2 por parte de las plaquetas. Los inhibidores de la COX 2 y de la COX3 no tienen efecto antiagregante significativo.
• Acción uricosúrica: impiden la reabsorción de ácido úrico, por lo que este aumenta en la orina.
• Disminución del flujo sanguíneo renal: al reducir la producción de prostaglandinas, se disminuye la capacidad de respuesta vasodilatadora de la arteriola aferente y se reduce el flujo renal y la la filtración glomerular.
• Aumento de la reabsorción de agua y sodio.
• Acción anticancerosa y antidegenerativa: se ha comprobado que los inhibidores de la COX2 tienen un efecto antineoangiogénico que perjudica el crecimiento tumoral y vuelven más efectiva las medicaciones anticancerosas. Se piensa que su uso también puede retrasar la aparición de las placas amiloides de la enfermedad de Alzheimer.

El ácido acetilsalicílico bloquea la COX1 de forma irreversible (acetila el centro activo), mientras que el resto de inhibidores de la COX1 son reversibles; como consecuencia, su efecto es más prolongado, a pesar de ser eliminado rápidamente del organismo. En las células nucleadas se repone la COX1 mediante nueva síntesis, pero en las células sin núcleo se tienen que renovar las poblaciones celulares (pincipalmente las plaquetas). El efecto antiagregante del ácido acetilsalicílico dura unos 5-6 días, mientras que el del resto, sólo unas 5-7 horas.

Los inhibidores de la COX2 pueden causar complicaciones cardiovasculares y trombóticas, por lo que está contrindicado su uso en personas con efermedades o factores de riesgo cardiovasculares.
El paracetamol sólo está indicado como analgésico en aquellos pacientes en los que no se pueda emplear otro tratamiento analgésico. Presenta un metabolito activo muy hepatotóxico, la N-acetil-p-benzoquinoneimida (NAPQI), que requiere de la acción del glutatión.

Los AINEs se emplean para la fiebre en procesos infecciosos o sistémicos; para tratar dolores musculares, articulares, dentales, inflamatorioso, cefaleas y dismenorreas; para tratar el dolor de procesos reumáticos; para prevenir procesos trombóticos; como coadyuvantes en la enfermedad inflamatoria intestinal; el ácido salicílico, por su efecto tópico queratinolítico, para algunos casos de queratosis o dermatitis seborréica. También se puede emplear una dosis parenteral de indometacina o de ibuprofeno para cerrar el ductus arterioso si no se ha cerrado.

Entre los efectos indeseables se encuentran los efectos dependientes de la acción de los AINEs sobre la COX, como las úlceras gastroduodenales, dada la reducción de la producción de moco gástrico, que suelen ser gástricas, pequeñas y múltiples; el mayor inductor de úlceras es el ácido acetilsalicílico. También se puede producir sangrado por la inhibición de la agregación plaquetaria (por inhibidores de la COX1). Los inhibidores de la COX 2 y de la COX3 no producen estos dos efectos. La indometacina puede producir el cierre del ductus arterioso, por lo que está contraindicado su uso en las últimas semanas de gestación. Se puede provocar una nefropatía por AINEs a causa de la reducción del flujo sanguíneo renal. Puede aparecer hipertensión arterial secundaria a la nefropatía, principalmente por el uso de ibuprofeno. Los inhibidores de la COX2 pueden generar trombosis en pacientes con ateroesclerosis (en los que los macrófagos producen prostaciclinas antiagregantes con la COX2, que pasa a ser dependiente de esta).

Otros efectos son independientes de la acción de los AINEs sobre la COX, que son los fenómenos de hipersensibilidad o la hepatopatía por paracetamol (efecto dosis-dependiente). Está también el síndrome de Reye por el ácido acetilsalicílico, que se da sobre todo en niños y supone una encefalopatía aguda, daño hepático y alteraciones mitocondriales mortales; la mortalidad del síndrome de Reye es del 50%, por lo que el uso de ácido acetilsalicílico está contraindicado en menores de 5 años, siendo preferente el uso de ibuprofeno. Los AINEs se unen mucho a las proteinas plasmáticas, lo que puede desplazar otros fármacos como antidiabéticos orales o anticoagulantes. Pueden darse casos de agranulocitosis y anemia, y los coxibs incrementan la incidencia de enfermedades cardiovasculares isquémicas. También es posible encontrar como reacciones adversas alcalosis respiratoria, acidosis metabólica, cefalea frontal, aturdimiento, vértigo, mareo, desorientación y confusión.

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